《死亡空间3》故事讲述坠落在充满敌意的Tau Volantis星球上，主角Isaac Clarke发现这颗星球可能是终结死灵变异体Necromorph祸害的关键。在他拼命寻找答案的过程中，Isaac必须面对零重力、冰冻环境与高度进化的致命敌人的挑战，包括全新的死灵变异体、巨大的头目生物，甚至是误入歧途的发狂人类。、
《死亡空间3》支援双人合作游戏，玩家将会看到约翰与系列男主角艾萨克于冰冻的星球上并肩作战，并且面对陌生的星球和新种敌人，带来更胜于前作的惊悚体验。游戏范围将会从以往的密闭空间探索，提供新挑战来探索气候、地形严苛的新行星环境。合作模式会比单机模式多了一些过场动画及互动环节，同时开发商首次为该系列引入掩体系统，且玩家可分享所拾获的弹药。
